原料药,指任何旨在供生产一种药物(医疗用品)制剂,并作为其活性成分的物质或混合物。化学合成原料药则是通过化学合成工艺生产的原料药。化学合成原料药生产工艺具有以下特征:(1)生产原料大多具有易燃易爆、腐蚀、毒性等危险性;(2)生产工艺大多为间歇操作的液-液、液-固两相反应;(3)生产操作单元较为复杂,涉及反应、萃取、脱色、过滤、结晶、离心、干燥等。因此,在其合成工艺设计阶段就需对其工艺安全进行分析,以确保设计的工艺符合安全生产的要求。

        HZAOP分析法是由一个包含不同专业的工作小组共同完成。通过整个小组的共同讨论(“头脑风暴”)来确定工艺系统潜在的危害。具体步骤:首先划分节点,由现场工程师解释该节点的工艺特点,然后运用引导词,得出对应的偏离正常工况的可信的假想事故情形,对于每种假想事故情形,小组成员共同讨论提出造成该情形的原因和潜在的后果(设想后果时假设现有的安全措施都失效时的最坏后果)。然后,找出已有的安全措施,并评估在这些安全措施下的风险水平,如果小组成员认为现有的安全措施还不足够,则提出必要的改进措施。从而将风险降低到风险矩阵所要求的水平,实现安全生产。

下面将以某原料药合成过程的其中一步反应为例,首先在上一步反应浓缩物中加入甲醇和氢氧化钠,控制温度在45～55℃缓慢滴加双氧水,搅拌进行反应。反应方程式如下:

        该反应属于双氧水氧化工艺,具有如下危险:(1)反应溶剂为甲醇,具有燃爆危险性;(2)反应产生氧气,气相组成容易达到爆炸极限,具有闪爆危险。

合成过程中的工艺流程划分节点

根据原料药合成工艺流程具有间歇特性,按合成过程中的工艺流程划分节点。以上工艺划分为一个节点。

产生偏离与后果分析

        采用HAZOP分析方法对工艺过程进行分析,可以确定引导词和工艺参数,引导词有“无、过大、过小、过高等”,主要参数有“流量、温度、压力、组分、混合、公用工程”。工艺参数“流量”与引导词组合产生的偏离包括反应釜夹套冷媒、反应釜氮气保护没有流量、双氧水滴加流量过大。工艺参数“温度”与引导词组合产生的偏离包括温度过高、过低;工艺参数“压力”与引导词组合产生的偏离包括压力过高、过低;工艺参数“组分”与引导词组合产生的偏离是指釜内氧气浓度过高;工艺参数“混合”与引导词组合产生的偏离是指双氧水与其他反应物不能充分混合。

        该工艺产生偏离的原因主要有以下:(1)双氧水滴加阀故障全开;(2)反应釜夹套冷媒进出阀误关;(3)反应釜放空管开关阀故障;(4)操作失误;(5)双氧水分解产生的氧气在釜内累积;(6)滴加双氧水过程中,搅拌故障停;(7)车间停电。产生的后果如下:(1)釜内双氧水浓度过高,反应加快,释放出大量热,温度压力上升,并伴随着氧气的产生,在釜内形成爆炸性混合物,发生着火甚至爆炸,导致1～2人伤亡;(2)滴加的双氧水反应变慢,并在反应体系中累积,如此时升温激发反应,导致系统放热反应加剧,热失控,反应釜超温超压,损坏薄弱环节,甚至爆炸(物理破裂),导致3人以上伤亡;(3)双氧水局部浓度过高,反应缓慢,冷却效果下降,在釜内潜热增加,在此情形下,恢复搅拌,在短时间内发生剧烈的放热反应,导致超温超压,损坏薄弱环节,可燃物料泄漏,与空气形成爆炸性混合物,发生着火甚至爆炸,导致3人以上伤亡;(4)搅拌停机,冷媒输送泵停运,双氧水局部浓度过高,并可能反应失控,导致超温超压损坏薄弱环节,可燃物料泄漏,与空气形成爆炸性混合物,发生着火甚至爆炸,导致3人以上伤亡。

        现有的安全措施如下:(1)反应釜装有爆破片,并释放至应急罐内;(2)反应釜设有温度指示、温度高、高高报警,与双氧水滴加调节阀及切断阀联锁;(3)反应釜在滴加双氧水过程,与大气相通,并保持充氮气,排放至车间屋顶;(4)双氧水滴加管道上设限流孔板;(5)反应釜设有远传压力表,压力高、高高报警,与双氧水滴加阀及切断阀联锁;(6)氮气管道装有流量计,(有流量作为前置条件)与双氧水滴加切断阀联锁;(7)反应釜静电接地,定期检测,并记录;(8)反应釜设有电机搅拌状态指示与停机报警,并与双氧水滴加切断阀形成控制回路,搅拌启动状态是开启双氧水滴加切断阀的前置条件。

       分析小组认为现有的安全措施不够充分,提出建议措施如下:(1)反应釜放空管接至应急罐,并定期检查清洁;(2)反应釜增加一个温度计,设置温度高、高高报警,并与双氧水滴加阀及切断阀联锁;(3)对本反应进行热安全测试,评估冷却系统的效率及温度控制要求等;(4)反应釜放空管处安装在线氧含量分析仪,设置浓度高、高高报警;(5)编制检查清单式样的操作程序,操作人员在滴加双氧水之前,检查确认已经开启氮气保护阀,并记录;(6)编制搅拌故障、车间停电的应急反应计划,培训相关操作人员;(7)反应釜的自控系统的调节阀、切断阀设置安全状态模式:双氧水滴加调节阀、切断阀设置成故障关,放空阀设置为故障开;固体加料阀为故障关。

评估风险等级

         这一步骤是HAZOP分析方法中最重要的部分。对偏离分析产生的所有可能结果的风险等级进行评估,然后对每个可能结果下的安全措施进行评估,将所有风险降低到过程可接受的水平。目前,评价方法一般是二维平面矩阵法。风险矩阵的横轴是工作条件发生的频率(P),纵轴是结果的严重性(S)。事件频率来源主要是文献数据库、行业经验、设备或仪器提供的数据,并采用美国化学工程师协会化学过程安全中心的A、B、C、D四个风险等级,其中A为严重风险,B为高风险,C为中等风险,D为可接受风险。经分析计算,DCS系统实际故障频率等级应为P3;失控响应频率风险等级为P4。反应釜失控压力低于设计压力,风险等级为S2。外部火灾与防护层结合的半定量分析表明,火灾风险等级为D。以上双氧水氧化工艺,在现有的安全措施基础上提出相应建议措施,其风险等级为D可接受风险。