肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一，病死率居所有恶性肿瘤的首位。肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)，其中NSCLC占肺癌的85%，包括鳞状细胞癌、腺癌和大细胞未分化癌;SCLC仅占15%。NSCLC与SCLC相比，其癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚。约75%的NSCLC患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低。而间变性淋巴瘤激酶基因重排是NSCLC患者中染色体倒位形成棘皮动物微管相关类蛋与ALK基因重排形成的融合基因(EML4-ALK)，亦称ALK基因阳性，是促使NSCLC发生和进展重要的肿瘤驱动新基因，其发生率占SCLC患者的3%～5%。由美国辉瑞公司研制的第一代ALK酪氨酸激酶抑制药克唑替尼(crizotinib)是ATP竞争性酪氨酸酶抑制药，能有效地针对NSCLC个体化靶向治疗中发挥重要作用。从2011年至今，美国国立综合癌症网络(NCCN)和欧洲肿瘤医学会(ESMO)历年发布的NSCLC诊疗指导原则都推荐作为ALK+(阳性)NSCLC的一线治疗首选治疗药物。2011年8月28日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，2014年9月18日克唑替尼2种规格的胶囊剂获得国家食品药品监督管理总局(CFDA)的进口注册证，用于治疗晚期或转移性ALK+NSCLC。然而，尽管克唑替尼在ALK+患者获得良好中位无进展生存期(PFS)和客观缓解率(OＲＲ)，但克唑替尼不能越过血-脑屏障，无法治疗中枢神经系统内ALK+肺癌;而且，NSCLC不断产生新的基因亚型，最终难逃耐药性而治疗失败的命运。Brigatinib暂译名为布格替尼，其他译名为布吉替尼、布里替尼、布吉他滨等。
布格替尼是酪氨酸激酶抑制药，在体外及临床上能达到的浓度下，对多种激酶，包括ALK，ＲOS1原癌基因(C-rosproto-oncogene1)、胰岛素样生长因子-1受体(insulin-likegrowthfactor1receptor，IGF-1Ｒ)和FMS样的酪氨酸激酶3(fms-liketyrosinekinase，FLT-3)以及表皮生长因子受体(EGFＲ)缺失和点突变有抑制活性。在体内外试验，布格替尼抑制ALK自身的磷酸化和ALK介导下游信号蛋白STAT3，AKT，EＲK1/2和S6的磷酸化。布格替尼在体外也抑制表达EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白细胞系的增殖，以及在小鼠中显示出抑制EML4-ALK+NSCLC异种移植物生长的剂量相关作用。在临床上可实现浓度≤500nmol•L－1，布格替尼在体外抑制表达EML4-ALK细胞和17突变体的存活率，这些突变体与对ALK抑制药的抗药性有关联，包括克唑替尼及EGFＲ-Del(E746-A750)、ＲOS1-L2026M、FLT3-F691L和FLT3-D835Y等。在体内布格替尼对4种EML4-ALK突变体也显示出抗肿瘤活性，包括经克唑替尼治疗后病情已进展的NSCLC患者，从血浆分离确定的G1202Ｒ和L1196M突变体。布格替尼能降低小鼠颅内植入带有驱动肿瘤细胞系的ALK负荷并延长小鼠的存活期。
布格替尼适用于 ALK 阳性转移性 NSCLC 患者，这些患者经克唑替尼治疗后不能耐受或疾病已进展。此适应证是根据肿瘤的缓解率和缓解的持续时间加速审批的，对适应证的后继批准可能取决于进一步临床试验的确证和对临床获益的描述。

  • 布格替尼1197953-54-0的结构式