原料药产地变更对药品质量的影响分析

        在进行药品生产中，原料药产地发生变更是一种较为常见的现象，引发这种变更的因素可以分为主动因素和被动因素两种。其中主动变更往往是出于对原料药成本方面的考虑，例如制剂药品在生产研发初期，一些原料药都没有国产化，生产过程中只能使用进口原料药。这种进口原料药一方面成本较高导致药品价格较贵，另一方面，进口原料药在技术支持、售后服务、物流配送等方面都不占有优势，因此药品一旦批准上市，制药企业都会换用国产原料药代替进口原料药。被动变更则多是由于环保、产能以及一些意外原因引起的。例如，原料药生产步骤较为繁琐，通常要投入多种物料、溶剂，制造过程中也会产生大量的废水和污染，在这种环保压力作用下，一些原料药厂可能被迫要停产、迁址。原料药产地变更是影响药品质量的一个重要因素，因此应该对原料药的产地变更情况和可行性进行严格的监管。

        总的来说，原料药产地变更后，新产地原料药的质量应该不低于原产地原料药的质量，尤其不应该在药品安全性、有效性和质量可控性方面对药品产生负向影响。另外还应该满足以下要求：

       如果药品生产所用原料药产地发生变化，必须获得药品持证商或生产商所在地区药品主管部门的批准，另外新产地生产出的原料药应获得当地国家食品药品监督管理总局的GMP认证。

        不同原料药生产企业生产出的药品质量必定存在一定的差距，因此在选择原料药供应商之前，应该对它们生产的原料药质量进行检测、比较，选择质量符合药品生产需求的原料药进行研究。其中一个合理的手段就是进行供应商审计检查，通过对原料药供应商进行审计能够更好的保证原料药供应商的可靠性以及整个生产管理过程的合理有效性。供应商审计应该重点关注以下几个方面：（1）质量管理系统、（2）供应商的设备设施、（3）原料药的生产和管理、（4）标签系统等。

        不同的生产企业必然拥有不同的药品生产工艺和生产设备，即便使用相同的设备和工艺，其生产过程中使用的中间体、试剂以及工艺参数等也很难完全一致，因此原料药产地发生更改一定会对药品的生产形成不同程度的影响，需要进行仔细、严密的试验对产地变更引起的药品安全性、有效性和质量可控程度进行分析。其中研究工作中，需要重点关注的是原料药产地发生变化后其自身理化性质是否发生改变，例如原料药密度、水份含量、晶型的变化；另外对于缓释制剂、透皮制剂等特殊类型的药物制剂，还应该注意新原料药对药物制剂的适用性。

3.1.1 关注影响药品质量的关键属性。

        首先进行药品质量一致性的研究时，应该根据制剂的特征、生产工艺以及药品关键质量等，对影响药品质量的关键属性加以重点关注。例如，片剂药物的生产通常使用干法混合直接压片处理或者干法制粒后进行压片处理，其中药品的崩解时限、溶出度、释放度、含量均匀度等都是该药品的关键质量属性，粒度、晶型、密度、水份等是原料药生产工艺属性。如果原料药变更前药品的以上属性有所缺失，在进行原料药产地变更时，应该对药品研究数据以及药品的特性进行综合分析控制。3.1.2关注检测方法的合理性。原料药产地发生变化后，对其进行质量检测时，应该关注检测方式的实用性和合理性。不同的原料药生产企业，生产药品时的合成路线和生产工艺可能存在不同，原料药中含有的杂质也可能不完全相同，因此，对不同企业原料药有关物质检查方法色谱条件也应该存在差异，例如应该使用经过验证的检测方法，对产地发生变动后的原料药的相对保留时间以及杂质含量进行分析比对。对于原料药质量标准检测过程中检测关注方法不合理的，需要对原料药的检测方法进行重新研究和验证。3.1.3有生物活性原料药须关注的问题。一些原料药是采用化学合成制备而成的多肽类药，它们具备一定的生物活性。在进行生产时，其生物活性根据不同药物生产企业采用不同生产工艺而存在较大的差异，因此，在进行原料药产地变更后药品质量的一致性研究时，还应该对变更前后多肽类原料药的生活活性进行检测对比。

3.2.1 固体制剂质量。

        固体制剂主要指片剂、胶囊以及栓剂等具有固体形态的药剂，对于这些固体制剂来说，应该对原料药产地发生变动后的溶出、释放行为进行考察。3.2.2液体制剂质量对于液体制剂来说，应该采用一定的试验方法证明原料药产地发生变化后，药品粒度的分布和晶型都没有发生改变。3.2.3吸入给药制剂质量。对于吸入式药剂来说，应该在原料药产地发生改变后对有效部位药物沉积量进行检测，保证药物沉积量不会发生巨大改变。

4.1.1 原料药杂质的分类和来源。

         原料药中含有的杂质从性质上进行划分主要可以分为三类，即有机杂质、无机杂质和残留溶剂。其中有机杂质指的是原料药在制备过程中掺入的杂质以及其在生产过程中产生的降解物。无机杂质指的是原料药在生产以及传递过程中产生的杂质。残留溶剂指在原料药生产时没有完全使用及挥发的有机化合物。以上杂质类型中的无机杂质和残留溶剂在生产过后储存阶段就很难再引入，因此本文主要对有机杂质进行分析和研究。

4.1.2原料药中杂质对药品质量的影响。

原料药产地发生改变后，药品中的有机杂质也会发生一定的变化，因此是否能够对有机杂质进行合理有效的控制，对药品质量有着重要的影响。一般来说，不同杂质对紫外线和可见光的吸收能力有所不同，且很多外界因素都会对检测结果产生影响，因此当原料药产地发生变化有如果仍然按以前的检测方法进行检测，药品中杂质的分离度较低，很难保证检测的质量，如果单纯的从图谱上观察，可能图谱中显示杂质数量比以前少了，但实际上并不等同于药品的质量比以前的更高了，而是可能存在多个组分没有进行有效的分离。另外，药品中含有杂质的多少还对药品制剂的稳定性和临床使用效果有密切的关系，特别是如果药品中含有基因毒性杂质，甚至会引发患者癌变、畸形和基因突变。因此当原料药产地发生变化后，其内部杂质种类的检测和含量的测定缺乏准确性和专属性，因此导致药品使用该种原料药存在一定的质量风险。

        不同原料药企业进行药物合成时，均采用将原料药溶解到适当溶剂中进而通过结晶和沉淀的方法进行提纯，这一操作过程的效果取决于原料药的物理性质，例如原料药的粒度粗细、密度、形态、流动性等。而对于口服固体药物来说，药物的溶出行为受到原料药粒径大小的影响，药物的疗效与药物的吸收度息息相关，如果药物的溶出速度或者释放速度不适宜，就会直接影响其在人体中被吸收的效果，进而影响药物疗效，甚至使人们出现严重不良反应。

        介于以上分析可知，原料药产地变更对药品质量、安全性和有效性都有较大的影响，因此应该全面客观的进行评价。企业在决定是否变更时，除了要考虑药品生产制造成本外，更应该充分考虑药品的质量和疗效。如果原料药产地变更可能对药剂质量产生不良影响时，药品生产企业应该技术与原料药供货企业进行沟通，对原料药的质量进行提升，保证药品质量前后一致性。另外，各地不良反应监测中心应该加大对原料药产地发生改变药品的抽查力度，从根本上促进制药企业维护药品的质量。