10月15日,国家药监局在对9月30日通过国家药品监督管理局网站向社公开征求意见的《药品注册管理办法(征求意见稿)》《药品生产监督管理办法(征求意见稿)》《药品经营监督管理办法(征求意见稿)》进一步修改完善后,再次通过中国政府法制信息网向社会公开征求意见,意见反馈截止时间为11月14日。
其中,《药品生产监督管理办法(征求意见稿)》第四十三条,[委托生产管理]规定:原料药一般不得委托生产。此项条款引起了业内关注。笔者认为,只要做好委托生产管理,原料药委托生产的风险完全是可控的。
有违国际惯例
我国在2014年发布的《药品委托生产监督管理规定》第12条规定:原料药不得委托生产。本规定和国际惯例不一致。国际普遍做法是原料药DMF的Holder(持有人)可以是生产企业,也可以不是生产企业,整个原料药的生产过程可以在同一家企业完成,也可以由多家企业完成。医药中间体也可以提交DMF文件,其他医药中间体或原料药企业可以引用该DMF。
至于为什么规定原料药不得委托生产,有关监管部门没有提供解释。笔者猜测可能是因为国内委托信用不是很好,越过企业界限,Holder持有人就没法对产品质量负责。笔者觉得,这种担心完全没有必要。现代社会就是一个分工合作的社会,不可能什么事情都自己做,而让合适的人干合适的事才更有效率,事情干得才更漂亮。这就是为什么要实行药品上市许可持有人制度的原因。既然药品上市许可持有人可以委托生产,原料药怎么就不行了呢?
当然,相对于制剂,原料药生产更具个性化,每个产品的生产工艺都不同,生产线往往不能通用,这给委托生产带来了相当的挑战,但以此作为不允许委托生产的依据是不充分的。原因是这个假设前提是受托方的生产条件是固定的,不会根据委托生产而变更,实际上复制一个原料药生产车间并不困难。何况,即使生产线生产设备有所不同,只要关键工艺参数可以得到控制,生产质量一致性也是有保障的。
另外,有些人可能认为原料药生产通常涉及生物和化学过程,而不像制剂仅仅涉及物理过程,其生产过程更为复杂,质量控制难度更高。委托生产的话,技术转移难度更大。其实,这是一种误解。有时候,正是这种误解,影响了我国药品生产技术的进步。
药物虽然首先是一种物质,如具有某种特定结构的化合物,但其制剂学性能对其安全性和有效性并不比其化学结构小。对于口服固体制剂,崩解和溶出是关键质量属性,而影响崩解和溶出的因素,除药物本身以外,粘合剂、崩解剂甚至压片压力等都对它有很大的影响。所以,制剂过程并不简单,特别是对于复杂制剂而言。所以不存在原料药技术转移难度更大的问题。
让持有人决定
也许正是出于以上原因,业内对原料药允许委托生产期望很高,特别是新的《药品管理法》的颁布,大家都期望有所改变。
药品从原料药、辅料、包装材料到制剂生产,是一个整体的质量链条,哪一个环节出了问题都会导致终产品不能满足临床安全性和有效性,所以要实行药品上市许可持有人制度,由持有人从整体上为整个药品质量负责,并对原料药、辅料和包装材料进行关联审评审批。
从某种角度讲,从供应商处采购原料(如原料药、辅料)和服务(如临床试验),都可以看作是委托。笔者认为,只要这个过程有清晰的责任划分和总的负责人,整个过程就是受控的。而这个受控状态同整个生产过程是在一个企业范围内,还是多个企业范围内完成无关。如果同一个企业分工责任不明确,找不到最终责任人,即使所有工作在同一个企业内完成,产品质量也未必可靠。
欧盟GMP附录16质量受权人及批放行规定,签发成品批放行证明的QP承担生产所有工序的全部责任,或与在特定工序和批控制提供确认函的QP共同承担责任,包括其他生产上市持有人运行下的QP。原料药DMF的Holder(持有人)当然也应该承担类似的责任,无论是自己生产,还是委托别的企业生产,亦或由多个企业分别完成不同的工作,Holder(持有人)都应该对原料药质量承担全部责任,当然也有权对整个生产过程进行控制,而这种控制不以企业为界限。
那么用什么办法将不同企业联结在一起,共同承担产品质量责任呢?主要靠质量协议。在这方面,美国FDA发布的《合同生产安排:质量协议》值得借鉴。该文件对合同生产各方的责任、质量协议要素等都作了详细的指导,并提供了一些事例作参考。需要说明的是,该文件适用范围包括原料药和医药中间体。希望国家药品监督管理局在制订我国药品委托生产质量协议指南时,也能将原料药涵盖进去。
征求意见稿规定“原料药一般不得委托生产”,看似没有将原料药委托生产的大门完全关闭,但何谓一般,何为二般,没有严格限制,未来如何尚未可知。当然,不同类型的原料药委托生产风险有一定的差异,但监管方应该主要从指导原则上建立统一的风险评估方式,由Holder(持有人)去决定怎么做。毕竟Holder(持有人)负最终责任。